三、配伍与疗效的变化（药物相互作用）
由于药物及制剂品种迅速增加，并且联合用药的机会越来越多。联合用药不但在体外可产生变化，有些药物在体内也发生相互作用而影响作用和疗效。相互作用主要是指药物联合使用后在机体内相互影响使疗效发生了变化。相互作用不但在药物之间而且与内源性物质及食物之间亦会发生。相互作用不一定同时应用中，而可能发生于一种药应用后的一个时间内。引起药物相互作用的因素很多，主要有以几方面：①胃肠道内或机体内药物间物理化学反应；②药物动力学方面：影响药物吸收过程；影响药物分布过程；影响药物代谢过程；影响药排泄过程。③影响药物在受体上的作用等。
药物在相互作用中能使其一种或二种的作用性质、强度、持续时间、副作用、毒性等有所改变。影响药物的作用主要有二个方面；一方面协同作用：即两种药物合并使用能使药物作用增加。协同作用又可分为相加作用和增强作用。相加作用为两药物作用等于两药作用这生。增强作用现为大于两药作用之和。如氯丙嗪能延长和加强中枢神经系统抑制药（如巴比妥类）和镇痛剂的作用。当合并用药时这些药只需常用剂量的1／4到1／2。增强作用不能认为都是有利的，如巴比妥类药物同时使用，使作用减弱或消失。如缩瞳剂毛果芸香碱与抗胆碱药阿托品的并用。如吗啡与阿托品使用于治疗胃溃疡绞痛，胆绞痛等内脏绞痛，这此当然不是配伍禁忌。
药物的协同作用与拮抗作用不单纯性发生在治疗作用上，而且在毒副作用上也同样存在。
（一）胃肠道、机体内药物间的物理化学反应 药物在胃肠道、机体内有时产生物理化学反应。一金属解毒剂能与某此金属离子形成络合物。如依地酸钙钠、盐酸半胱酸、二巯基丙醇、二巯丙磺酸、P盐酸酶胺等为铅、砷、汞、锑等金属离子解毒剂它与这些金属离子络合物、环状化合物等。此外美蓝是利用氧化还原反应起解毒作用。这些药物同样可与其它一些治疗用金属离子或药物产生物理化学反应起而药物治疗。在胃肠道中药物药物之间产生物理化学反影响吸收。如络合物、；复合物或幅地吸附等原因。白陶土具有一定吸附作用，与林可霉同时应用可降低林可霉素的吸收。降血脂药物消胆胺为阴离子交换树脂，它不但能与一些阴离了型药物交换而且也以能对一 些中性药物具有吸附作用。报导它与甲状腺素、保太松、洋地黄毒甙、华法等药物配伍时，由于吸附作用影响这些药物吸收，认为如将这些药的同时应用秘须二午间隔5个小时以上服用。四环素族抗生素在胃肠道中与二价或三价金属离子（）形成络合物，这些络合物在中性或弱碱笥会质中溶解度更低，因而影响四环素族药物的吸收，报导500mg四环素；500mg土霉素；300mg甲烯土霉素或200mg硫酸亚铁同时服用时抗生素的最血药浓度下降超过80%。一些抗酸钙、氢氧化钙、氢氧化镁、氢氧化铝、碱性硝酸、三硅酸镁等不宜与四环素族药物同时服用，有些反应可能促使药物吸收。如氧化镁离子间形成络合物改变了华法令的溶解性所致。
（二）药物动力学方面的配伍变化 药物的配伍应用后其药物动力学特征受到另一种药物的与药效动力学方面的配伍变化的区别，在于对血中游离药物浓度与药效反应的关系曲线无影响。
1．影响吸收的相互作用，在临床上由于吸收发生变化而影响的疗效的主要表现在两个方面，即影响药物的吸收量；另一为影响药物的吸收速度。二者都直接影响药物有在血。降低药物的吸收量等于减少给药剂量，这对临床的影响是显著的。影响吸收速度，对疗效也有影响，虽然药最终完全吸收，但由于吸收过慢以致可能出现。
（2）当要求迅速解除急性症状时，由于出现药效的时间大大延迟而影响效果。
（3）可能由于缓慢释放而肿收慢使作用过度延长对巴比妥类催眠剂则应在一定时间后作用消失，如果作用时间过长则治疗上是不合宜地。对于单剂量给药后可达到治疗的药物来说。如镇痛药阿司匹林、平喘药氨茶碱、催眠药戊巴比妥等，改变吸收速度通常不那么重要，因为在剂量下稳定态平均血药浓度受吸收量的,影响，通常与吸收速度无关，因此在上意义不大。如阿司匹林的吸收速度受到影响时，对于治疗头痛有意义，但在治疗关节炎时则不大。有许多途径能药物吸收速度与吸收量如崩解时间溶出速度、胃肠液pH、胃排空速度，通过小肠时间等。
1）改变胃肠道pH值：一种药物改变胃肠道的 pH 时，则会影响某些药物在胃道中的溶解、离子化等因而也就吸收。如认为因体剂型的阿司匹林在碱性溶液中比不缓冲的pH为2.5的溶液中吸收乙，这是由于阿司林在碱性溶液中溶解度增加、溶解度加快及胃肌容物pH升高而胃排空加快的原因。而碳酸氢钠能显著地降低四环素的吸收，因为四环素在pH5左右溶解度是最小，当与碳酸氢钠配伍时胃液pH升高，使四环素溶解度下降及溶解速度变慢，也就影响四环素的吸收。
2）胃排空速度：胃排空速率影响药物吸收速度和程度，药物作用起始时间，就峰期和作用强度。能促进或抑制胃空速率的药物能影响另一药物吸收。如灭灵吐灵与普鲁本辛对扑热息痛吸收的影响，普鲁本辛（注射）与普热息痛（口服）并用与单独服用扑热息痛比较，前者比后者的扑热息痛血中浓度的峰值下降且出现高峰时间后延。而与灭吐灵（注射）并用则结果相反。这是由于普鲁本辛减慢而灭吐灵伍用则锹戈辛很快通过十二指肠，以致使吸收反而减少，如与普鲁本辛配伍则有得吸收。维生素B2的吸收亦有类似的情况。
3）改变肠蠕动：肠蠕动可因服用剌激性泻药而加快，因服用抗胆碱药物而减慢，灰黄霉素与苯巴比肝伍用时，使灰黄霉素吸收减少。因为灰黄霉素是一种不溶性药物,在道中文键盘0－30小时才能被吸收完，而苯巴比妥能剌激胆汗分泌，因而加速肠蠕动，结果灰黄霉素通过肠道上部时间快，因而使灰黄霉素吸收减少。
4）其它如新霉素、对氨水杨酸及秋水仙碱对小肠粘膜有毒性作用而影响某些药物的吸收。有些影响吸收的例子的机理尚不清楚。如氨基糖甙类抗生（新霉素、卡那霉素、链霉素）口服不同程度地影响维生素B12、铁剂吸收。
2．影响分布的相互作用在药物相互作用中对分布的影响最常见的是置换作用。置换是一种药物减少另一种药物与蛋白的结合。通常二种药物在蛋白南某一结合位置上进行竞争。亲和力大的把亲和力弱的药物置换出来，结果使被置换下来的药物其游离型药物浓度增加。药效是与游离型药物有关。因此药物与蛋白质结合率的改变直接影响药物的疗效与副作用。对于结合率高的药物，如结合率为难8％被换后变为难6％。则游离型从容％增至今％，增加一倍。但如结合率低（30％）的药物同样从30％降至28％，则游型药物浓度从70％增加至少2％，百分率增加值小，实际上意义不大。有些药物在分布上浓度在某些组织中并与组织蛋白结合，如阿的平，扑疟喹林，这两种药物同时使用由于被置换可出现严重毒性反应。有报导认为丙磺舒不但能抑制青霉素的肾排泄，而且能降低青霉素的分布容积。
3．影响代谢的相互作用药物在体内主要由肝微粒体药物代谢（药酶）所代谢。药酶也存在血、肾及其它部位，药酶作用具有一定专属性。从临床上发现有些药物对某些药酶的活性有影响，一种是激发性药酶的作用，称为酶促作用。另一种为抑制药酶的作用即酶抑作用。52例用抗凝剂治疗心脏病患者，其中40例伍用苯巴比妥，而所用抗凝剂的量有时需半加三倍才能出现抗凝效果。而且停用巴比妥后，有2例出血死亡。巴比妥类减少抗凝活性在2－5天最明显，可维持一周或更长。停用巴比妥类后，酶促作用需23月才能消失。有些药物如洋地黄、巴比妥类、安定剂及杀虫剂中毒时，用安体舒通增加这些药物代谢，加速这些药物消除以达解毒目的。
（2）酶抑作用：与上述情况相反，有些药物能抑制某些药物代谢酶的活性，使代谢作用减缓，因而使这些药物的药理作用增强或毒性增加，如双香豆素抑制甲磺丁脲在肝脏内羟基化反应酶的作用，使羟化反应不能顺利进行，而使甲磺丁脲在体内停留时延长。还有少数药物在体内代谢上具有双相活性。如导眠能。羟基保太松对已巴比妥的代谢酶的作用，开始是酶抑作用，连续给药后则呈现酶促作用。
4．影响排泄的相互作用药物一般以原形药物或代谢物通过肾脏、肝胆系统、呼吸系统及皮肝皮肤汗腺分泌等途径排出体外，其中以肾脏排泄为主。当药物或其活性代谢产物的排泄受到影响时，则会影响药物或其活笥代谢产物在体内的滞留时间，即影响药效持续时间的长短，如多剂量给药时会影响稳态平均血药浓度。药物通过肾脏排泄的速率与量很多因素影响，其中主要有肾小球过滤，肾小管近端的分泌及肾小远端的再吸收。在政党状态下分子量在70000以上的血浆蛋白及与蛋白结合的药物不能被过滤进入原尿中,咽而回到血液循环。因此影响结合率亦同时这种药物肾小球过滤。如一些弱酸药物：青霉素G、丙磺舒、保太松、双香豆素、氯磺丙脲、甲磺丁脲、对氨基水杨酸、水杨酸及内源性酸（马尿酸）。如碱类药物：阿的平，妥拉苏林、普鲁卡因等。一些在肾小管主支分泌的药物这间可相互竞争，即一种药物抑制另一种药物自肾小管的分泌，使该药的消除减慢，因而血药浓度相应地增高。作用增强，如青霉素G与羧苯碘能与青霉素在肾小客近端竞争分汔进入尿中，结果通过肾小管近端分泌进入尿中那部分青霉素的量大大减少，因而青霉素消除减慢使血中青霉素的浓度较高而且能较长时间。在治疗泌尿系统细菌感染时，尿pH值对疗效影响很大。如红霉素一般对革兰氏阳性菌有效，但当与碳酸氢钠伍后也可治疗泌尿系革兰氏阴性菌感染。庆大霉素与乙酰唑胺或碳酸氢钠同服使尿碱化后，对患杆菌性尿道炎的病人，只要改用途1／5剂量就有效果。同时可减轻庆大霉素的毒性反应。近年来应用大剂量维生素C。根据报导，大剂量维生素C易使尿液酸化，因而影响弱酸性和弱碱性药物排泄，酸性尿有增加对氨基水杨酸钠和某些磺胺形成结晶尿的可能必，并能降低三环类抗抑郁药和苯丙胺在肾小管的再吸收。此外尿道可出现尿酸盐沉淀和胱氨酸结晶，因此应避免应用大剂量维生素C于痛风病人。但亦有报导大剂量维生素C对尿液pH影响极微。食物也可尿液pH值，从而影响药物的排泄，平衡蛋白质饮食可造成酸性尿（pH约为所欲为5.9），而低蛋白质饮食可造成碱性尿（pH约为7.5）它对苯丙胺的排泄影响极大。酸性尿在服药后8小时内排泄23％－56％。而碱性尿的只排泄0.5%－3％。能引起碱生尿的药物有乙酰唑胺、乳酸钠、碳酸氢钠、枸橼酯钠、氯噻嗪类利尿药；能引起酸性尿的药物氯化铵、氯化钙、盐酸精氨酸、维生素C等。
（三）影响药物在受体上的作用 在作用部位上第二种药物可能以下几列几种情况影响第一种药物的主要药理效应：
2.改变受体；
3.改变作用部位的其它成分；
4.对不同生理系统但具有效应或相反效应的作用使总的生物效应增强或减弱。
一种药物在受体上与另与种药物竞争，这在药理上已众所周知，如阿托品、筒箭毒碱及安心得安只具有很北或不具有活性，但它能占有阻断如乙酰胆碱或肾上腺素等活笥物质的效应。人们用受体竞争解释患者吸入异肾上腺素而增加死亡率的原因。认为异丙肾上腺素的体内代谢，其产物质3甲基异丙肾上腺素，使体内累积大量3甲基异丙肾上腺素。导致哮喘进一步恶化。有些药物可能在作用部位通过非对抗竞争改变作用的强度。如甲状腺素增加华法对体的亲和力而增加作用。体内失钾（如用利脲剂）使心脏对洋地黄强心甙更加敏感。由于阻断在受体部位的一些代谢酶如单胺氧化酶或乙酰胆碱脂酶，使作用部位的成分或成分量发生变化而引起作用改变，协同作用可由于二种药物分别作用于同一系统或不同系统的同样作用体上而引起的。如乙醇、吩噻嗪、麻醉性镇药与巴比肝类间配伍可能由于它们作用于不同部位但作用相同的体而加强了痛作用。药物相互作用还受生理条件影响。药物相互作用的机理是复杂的。有些目前还不清楚。
四、处理原则与方法
(一)处理原则 处理的一原则应该是：了解用药意图，发挥制剂应有的疗效，何证用药安全。在审查处方发现疑问时首先应该与与方医师联系，了解用药的意图，明确对象及药的途径作为配发的基酸条件。例如病者的年龄性别病情及其严重程度，用药途径等。对患者有合并病的病人审方时应注意禁忌症。然而，配伍禁忌是相对的。必须根据具体对象与条件来判定。在明确用药意图和病人的具体情况后，再结合药物的物理、化学和药理等性质分析可能产生的不利因素和作用，对成分剂量、发出量、服用法等各方面加以全面的审查，确定克服方法，必要时还须与医师联系，共同确定解决方，使药剂能在具体条件下，较好地挥发疗效并使病人服用方便。
(二)处理方法 疗效的配丛禁忌，必须在了解医师用药意图后共同加以矫正和解决。但物理的或化学的配伍禁忌的处理，一般可在上述的原则下按下法进行：
1.改变贮存条件 有些药物在病人使用过程中，由于贮存条件如温度、空气、CO、HO2、光线等影响会加速沉淀、变色或分解、故应在密闭及避胸的格件下，贮于棕色瓶中，发出的剂量不宜多。
2.改变调配次序 改变调配次序往往克服一些不应产生的配伍禁忌。
3.改变溶媒或添加助溶剂 改变溶媒是指改变溶媒容量或改变成混合溶媒。此法常用于防止或延缓溶液剂的析出沉淀或分层。
4.调整溶液pH值[H+]的改变能影响很多微溶性药物溶液的稳定性。
5.改变有效成份或改变剂型 在征得医师的同意的条件下，可改换有效成分，但改变换药物的疗效应力求与原成分相类似，用法也尽量与原方一致。
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